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Opdivo（nivolumab）是一種上市不久的全新藥品，對于使用這種藥品的患者，因為很多人的說明書并不是中文版的，所以都非常迷惑藥品的基本使用信息，以下為大家整理這款藥品的使用說明書2014年第一版和使用說明書2015年第三版資料。

Opdivo(nivolumab)使用說明書2014年第一版

批準日期： 2014年12月22日；公司：施貴寶公司、

FDA批準Opdivo為晚期黑色素瘤

[FDA]授權(quán)加速批準Opdivo(nivolumab)，

FDA的藥品評價和研究中心血液學和腫瘤學產(chǎn)品室主任Richard Pazdur，醫(yī)學博士說：“Opdivo是自2011年被FDA批準的第七個新黑色素瘤藥物。”“根據(jù)我們腫瘤免疫學和分子學通路增加了解繼續(xù)發(fā)展和批準新穎治療正在改變對嚴重和危及生命疾病治療范式。”

對黑色素瘤其他FDA-批準的治療包括易普利姆瑪(2011)，聚乙二醇干擾素α-2b(2011)，威羅菲尼[vemurafenib](2011)，達拉非尼[dabrafenib](2013)，曲美替尼[trametinib](2013)和pembrolizumab(2014)。Opdivo正在比處方藥用戶收費目標日期2015年3月30日提前3個月被批準，這個日期是監(jiān)管局計劃完成其申請審評的日期。

FDA授權(quán)Opvido突破性治療指定，優(yōu)先審評和孤兒產(chǎn)品指定

http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/125554lbl.pdf

這些重點不包括安全和有效使用OPDIVO所需所有資料。請參閱OPDIVO完整處方資料。

OPDIVO(nivolumab)注射液，為靜脈使用

美國初次批準：2014

適應證和用途

OPDIVO是一個人程序死亡受體-1(PD-1)阻斷抗體適用為the 治療of患者有不能切除貨轉(zhuǎn)移黑色素瘤和易普利姆瑪[ipilimumab]和，如BRAF V600突變陽性，一種BRAF抑制劑后疾病進展。

這個適應癥是根據(jù)腫瘤反應率和反應的持久性加速批準下被批準。對這個適應證的繼續(xù)批準可能取決于驗證和在驗證試驗中臨床獲益的描述。(1，14)

劑量和給藥方法

每2周歷時60分鐘靜脈輸注給予3 mg/kg。.(2.1)

劑型和規(guī)格

注射液:40 mg/4 mL和100 mg/10 mL溶液在一次性小瓶中 (3)

禁忌證

無。(4)

警告和注意事項

免疫介導不良反應：根據(jù)反應嚴重程度給予糖皮質(zhì)激素。(5.1，5.2，5.3，5.4，5.6)

⑴ 免疫介導肺炎：對中度不給和對嚴重或危及生命肺炎永久終止。(5.1)

⑵ 免疫介導結(jié)腸炎：不給對中度或嚴重和對危及生命結(jié)腸炎永久終止。(5.2)

⑶ 免疫介導肝炎：監(jiān)視對肝功能中變化。對中度不給和對嚴重或危及生命轉(zhuǎn)氨酶或總膽紅素升高永久終止。(5.3)

⑷ 免疫介導腎炎和腎功能不全：監(jiān)視在腎功能中變化。對中度不給和對嚴重或危及生命血清肌酐升高永久終止。(5.4)

⑸ 免疫介導甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進：監(jiān)視甲狀腺功能變化。需要時開始甲狀腺激素替代。(5.5)

⑹ 胚胎胎兒毒性：可能致胎兒危害。忠告對胎兒潛在風險和使用有效避孕。(5.7，8.1，8.3)

不良反應

最常見不良反應(≥20%)是皮疹。(6.1)

報告懷疑不良反應，聯(lián)系Bristol-Myers Squibb電話1-800-721-5072或FDA電話1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.

在特殊人群中使用

⑴ 哺乳：終止哺乳。(8.2)

完整處方資料

1 適應證和用途

OPDIVO(nivolumab)是適用為有不能切除貨轉(zhuǎn)移黑色素瘤和易普利姆瑪和，如BRAF V600突變陽性，一種BRAF抑制劑患者后疾病進展的治療[見臨床研究(14)]。

這個適應證是根據(jù)腫瘤反應率和反應的持久性在加速批準下被批準。對這個適應證的繼續(xù)可能取決于驗證和在驗證試驗中臨床獲益的描述。

2 劑量和給藥方法

2.1 推薦劑量

OPDIVO的推薦劑量是每2周歷時60分鐘靜脈輸注給予3 mg/kg直至疾病進展或不可接受毒性。

2.2 劑量調(diào)整

對甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進無劑量調(diào)整建議。

對任何以下不給OPDIVO：

●2級肺炎[見警告和注意事項(5.1)]

●2或3級結(jié)腸炎[見警告和注意事項(5.2)]

●谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)或谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)大于正常上限(ULN)3和至5倍或總膽紅素大于ULN 1.5和直至3倍[見警告和注意事項(5.3)]

● 肌酐大于ULN 1.5和至6倍或大于基線1.5倍[見警告和注意事項(5.4)]

● 任何其他嚴重或3級治療t-相關(guān)不良反應[見警告和注意事項(5.6)]

患者其不良反應恢復至0-1級恢復OPDIVO。

對以下任何永久終止OPDIVO：

● 任何危及生命或4級不良反應

● 3或4級肺炎[見警告和注意事項(5.1)]

● 4級結(jié)腸炎[見警告和注意事項(5.2)]

● AST或ALT大于ULN 5倍或總膽紅素大于ULN 3倍[見警告和注意事項(5.3)]

● 肌酐大于ULN 6倍[見警告和注意事項(5.4)]

● 任何嚴重或3級治療-相關(guān)不良反應復發(fā)

● 不能減低皮質(zhì)激素劑量至10 mg或潑尼松[prednisone]的更低或等同物在12周內(nèi)每天

● 持久2或3級治療-相關(guān)不良反應在OPDIVO末次劑量12周內(nèi)不恢復至0-1級

2.3 制備和給藥

給藥前肉眼觀察藥物產(chǎn)品溶液對顆粒物質(zhì)和變色。OPDIVO是清晰至乳白，無色至淺黃色溶液。如小瓶溶液除了少許半透明至白色蛋白樣顆粒遺棄為霧，是變色，或含外來顆粒物質(zhì)。不要搖動小瓶。

制備

● 抽吸需要容積的OPDIVO和轉(zhuǎn)移至靜脈容器。

● 用或0.9%氯化鈉注射液，USP或或5%葡萄糖注射液，USP稀釋OPDIVO以制備一個輸注有最終濃度范圍從1 mg/mL至10 mg/mL。

● 輕輕倒置混合稀釋溶液。不要搖動。

● 遺棄OPDIVO的部分使用小瓶或空小瓶。

輸注的貯存

產(chǎn)品不含防腐劑。在配制后貯存OPDIVO輸注或：

● 在室溫從制備后不超過4小時。這包括室溫貯存在IV容器輸注和為輸注給予時間或

● 在冰箱在2°C至8°C(36°F-46°F)從輸注制備時不超過24小時

不要凍結(jié)。

給藥

通過靜脈線歷時60分鐘給予輸注含一個無菌，無防腐劑，低蛋白結(jié)合在線濾膜(孔大小0.2 ?m至1.2 ?m)。不要在相同靜脈線共同給予其他藥物。結(jié)束輸注時沖洗靜脈線。

3 劑型和規(guī)格

注射液：40 mg/4 mL(10 mg/mL)和100 mg/10 mL(10 mg/mL)溶液在一次用小瓶中。

4 禁忌證

無。

5 警告和注意事項

5.1 免疫介導肺炎

用OPDIVO治療發(fā)生嚴重肺炎或間質(zhì)性肺病，包括致命病例?？缭脚R床試驗經(jīng)驗有實體腫瘤患者574例，接受OPDIVO患者發(fā)生致命性免疫介導肺炎0.9%(5/574)。在試驗1中未發(fā)生致命性肺炎病例；所有五例致命性病例1例患者)。

在試驗1中，接受OPDIVO患者發(fā)生肺炎，包括間質(zhì)性肺病3.4%(9/268)和接受化療102例患者無。免疫介導肺炎，被定義為需要使用皮質(zhì)激素和無明確另外病因，接受OPDIVO患者發(fā)生 2.2%(6/268)：1例有3級和5例有2級肺炎。對6例至發(fā)作中位時間為2.2個月(范圍：25天-3.5個月)。在2例患者中，在為其他理由終止OPDIVO后肺炎被診斷，而2級肺炎導致中斷或在其余4例患者永久終止OPDIVO。所有6例患者接受高劑量皮質(zhì)激素(至少40 mg潑尼松等同量每天)；在所有6例患者用皮質(zhì)激素免疫介導肺炎改善至0或1級。有2例有2級肺炎患者完全解決(被定義為用皮質(zhì)激素完成改善至0級)和再開始用OPDIVO無肺炎復發(fā)。

監(jiān)視患者肺炎體征和癥狀。對2級或更大肺炎給予糖皮質(zhì)激素在劑量1至2 mg/kg/day潑尼松等同物，接著皮質(zhì)激素逐漸減小。對嚴重(3級)或危及生命(4級)肺炎永久終止OPDIVO和對中度(2級)肺炎不給OPDIVO直至解決[見劑量和給藥方法(2.2)]。

5.2 免疫介導結(jié)腸炎

在試驗1中，接受OPDIVO患者21%(57/268)發(fā)生腹瀉或結(jié)腸炎和接受化療患者為18%(18/102)。免疫介導結(jié)腸炎，被定義為需要使用皮質(zhì)激素與無明確另外病因，接受OPDIVO患者發(fā)生2.2%(6/268)：5例患者有3級和1例患者有2級結(jié)腸炎。免疫介導結(jié)腸炎從開始OPDIVO至發(fā)作中位時間為2.5個月(范圍：1-6個月)。在3例患者中，在為其他理由終止OPDIVO后被診斷結(jié)腸炎，而在其余3例患者中，2或3級結(jié)腸炎導致中斷或永久終止OPDIVO。這些5/6例患者接受高劑量皮質(zhì)激素(至少40 mg潑尼松等同量)在皮質(zhì)激素逐漸減小前共中位時間1.4個月(范圍：3天-2.4個月)。第6例患者對另外免疫介導不良反應繼續(xù)用開始的低劑量皮質(zhì)激素。在5例患者中用皮質(zhì)激素免疫介導結(jié)腸炎改善至0級，包括1例有3級結(jié)腸炎患者在完全解決后再開始(被定義為皮質(zhì)激素完成改善至0級)無結(jié)腸炎另外事件。1例患者2級結(jié)腸炎正在進行。

對免疫介導結(jié)腸炎監(jiān)視患者。給予糖皮質(zhì)激素劑量1至2 mg/kg/day潑尼松等同量接著對嚴重(3級)或危及生命(4級)結(jié)腸炎逐漸減小皮質(zhì)激素。對中度(2級)結(jié)腸炎超過5天時間給予糖皮質(zhì)激素在劑量0.5至1 mg/kg/day 潑尼松等同量接著逐漸減小皮質(zhì)激素；如盡管皮質(zhì)激素開始惡化或無改善，增加劑量至1至2 mg/kg/day潑尼松等同量。對2或3級免疫介導結(jié)腸炎不給OPDIVO。對4級結(jié)腸炎或?qū)桶l(fā)性結(jié)腸炎再開始用OPDIVO永久終止OPDIVO[見劑量和給藥方法(2.2)]。

5.3 免疫介導肝炎

在試驗1中，在OPDIVO-治療組當與化療-治療組比較，肝測試異常發(fā)生率增加有AST增加(28%相比12%)，堿性磷酸酶(22%相比13%)，ALT(16%相比5%)，和總膽紅素(9%相比0)。免疫介導肝炎，被定義為需要皮質(zhì)激素和無明確另外病因，發(fā)生在1.1%(3/268)接受OPDIVO患者：2例患者有3級和1例患者有2級肝炎。至發(fā)作時間為開始OPDIVO后97，113，和86天。在1例患者中，在為其他理由終止OPDIVO后被診斷肝炎。在2例患者中，不給OPDIVO。所有這些3例患者接受高劑量皮質(zhì)激素(至少40 mg潑尼松等同量)。在皮質(zhì)激素開始415天內(nèi)肝測試改善至1級。在2例患者中免疫介導肝炎解決和隨皮質(zhì)激素繼續(xù)沒有復發(fā)；第三例患者死于有持久肝炎疾病進展。2例患者有3級肝炎再開始OPDIVO解決和，在1例患者中，3級免疫介導肝炎復發(fā)導致永久終止OPDIVO。

治療前和期間定期對異常肝測試監(jiān)視患者。對2級或更大轉(zhuǎn)氨酶升高，有或無總膽紅素同時升高給予糖皮質(zhì)激素在劑量1至2 mg/kg/day潑尼松等同量。對中度(2級)不給OPDIVO和對嚴重(3級)或危及生命(4級)免疫介導肝炎永久終止OPDIVO[見劑量和給藥方法(2.2)和不良反應(6.1)]。

5.4 免疫介導腎炎和腎功能不全

在試驗1中，在OPDIVO-治療組當與化療-治療組比較(13%相比9%)有肌酐升高發(fā)生率增加。2或3級免疫介導腎炎或腎功能不全(被定義為肌酐增加2級，需要皮質(zhì)激素，和無明確另外病因) OPDIVO開始后分別在3.5和6個月發(fā)生0.7%(2/268)患者。在兩例患者OPDIVO都永久終止；兩例都接受高劑量皮質(zhì)激素(至少40 mg潑尼松等同量)。免疫介導腎炎解決和在1例中繼續(xù)皮質(zhì)激素沒有復發(fā)。在1例患者中正在腎功能不全。

治療前和期間定期監(jiān)視患者對升高的血清肌酐。給予糖皮質(zhì)激素劑量1至2 mg/kg/day潑尼松等同量對危及生命(4級)血清肌酐升高接著皮質(zhì)激素逐漸減小和永久終止OPDIVO。對嚴重( 3級)或中度(2級)血清肌酐升高，不給OPDIVO和給予糖皮質(zhì)激素在劑量0.5至1 mg/kg/day潑尼松等同量接著逐漸減小皮質(zhì)激素；如惡化或無改善發(fā)生，增加皮質(zhì)激素劑量至1至2 mg/kg/day 潑尼松等同量和永久終止OPDIVO[見劑量和給藥方法(2.2)和不良反應(6.1)]。

5.5 免疫介導甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進

在試驗1中，其中患者在基線和試驗期間評價甲狀腺功能，接受OPDIVO患者1或2級甲狀腺功能減退發(fā)生8%(21/268)和102例接受化療患者沒有。至發(fā)作中位時間為2.5個月(范圍：24 天-11.7個月)。17/21例有甲狀腺功能減退患者接受左旋甲狀腺素[levothyroxine]。15/17例患者接受隨后OPDIVO給藥同時繼續(xù)接受左旋甲狀腺素。

接受OPDIVO患者1或2級甲狀腺功能亢進發(fā)生3%(8/268)和接受化療患者為1%(1/102)。OPDIVO-治療患者至發(fā)作中位時間為1.6個月(范圍：0-3.3個月)。4/5例患者有1級甲狀腺功能亢進和2/3例患者有2級甲狀腺功能亢進有記錄的甲狀腺功能亢進解決；所有3例患者對2級甲狀腺功能亢進接受醫(yī)療處理。

治療前和治療期間定期監(jiān)視甲狀腺功能。對甲狀腺功能減退給予激素替代治療。為控制甲狀腺功能亢進開始醫(yī)學處理。對甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進沒有OPDIVO劑量調(diào)整對建議。

5.6 其他免疫介導不良反應

可能發(fā)生其他臨床上顯著免疫介導不良反應。OPDIVO治療終止后可能發(fā)生免疫介導不良反應。

在試驗1中OPDIVO-治療患者發(fā)生以下臨床上顯著免疫介導不良反應低于1%：胰腺炎，葡萄膜炎，脫髓鞘，自身免疫神經(jīng)病變，腎上腺皮質(zhì)功能不全，和面部和外展神經(jīng)麻痹。

跨越OPDIVO臨床試驗給予劑量3 mg/kg和10 mg/kg被鑒定以下附加臨床上顯著，免疫介導不良反應：垂體炎，糖尿病酮癥酸中毒，垂體機能減退，Guillain-Barré綜合癥，和肌無力綜合癥。

對任何懷疑對免疫介導不良反應，除外其他原因。根據(jù)不良反應的嚴重程度，不給OPDIVO，給予高劑量皮質(zhì)激素，和如適當，開始激素替代。改善至1級或更低，開始皮質(zhì)激素逐漸減小和繼續(xù)逐漸減小超過至少1個月。在皮質(zhì)激素逐漸減小完成后根據(jù)事件嚴重程度考慮再開始OPDIVO [見劑量和給藥方法(2.2)]。

5.7 胚胎胎兒毒性

根據(jù)其作用機制和來自動物研究數(shù)據(jù)，當給予妊娠婦女OPDIVO可能致胎兒危害。在動物生殖研究中，對食蟹猴從器官形成期開始至分娩給予nivolumab導致流產(chǎn)增加和嬰兒早產(chǎn)死亡。忠告妊娠婦女對胎兒潛在風險。忠告有生殖潛能女性在用OPDIVO治療期間和OPDIVO末次劑量后至少5個月使用有效避孕[見特殊人群中使用(8.1，8.3)]。

6 不良反應

在說明書其他節(jié)內(nèi)更詳細討論以下不良反應：

● 免疫介導肺炎[見警告和注意事項(5.1)]

● 免疫介導結(jié)腸炎[見警告和注意事項(5.2)]

● 免疫介導肝炎[見警告和注意事項(5.3)]

● 免疫介導腎炎和腎功能不全[見警告和注意事項(5.4)]

● 免疫介導甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進[見警告和注意事項(5.5)]

● 其他免疫介導不良反應[見警告和注意事項(5.6)]

6.1 臨床試驗經(jīng)驗

因為臨床試驗是在廣泛不同情況下進行的，臨床試驗觀察到不良反應率不能與另一種藥臨床試驗發(fā)生率直接比較而且可能不反映實踐中觀察到的發(fā)生率。

在警告和注意事項節(jié)描述數(shù)據(jù)和在試驗1中以下反映對OPDIVO暴露，一項隨機化，開放試驗其中370例有不能切除或轉(zhuǎn)移黑色素瘤患者每2周接受OPDIVO 3 mg/kg(n=268)或研究者選擇的化療(n=102)，或氮烯咪胺[dacarbazine]1000 mg/m2每3周或卡鉑AUC 6每3周加紫杉醇175 mg/m2每3周聯(lián)用[見臨床研究(14)]。在OPDIVO-治療患者中位暴露時間是5.3個月(范圍：1天-13.8+個月)與中位8劑(范圍：1至31)和在化療治療患者為 2個月(范圍：1天-9.6+個月)。在這個正在進行試驗中，24%患者接受OPDIVO共大于6個月和3%患者接受OPDIVO共大于1年。

在574例納入在兩項臨床試驗有實體腫瘤患者每2周接受OPDIVO劑量0.1至10 mg/kg，還評價臨床上顯著不良反應?？缭秸谶M行臨床試驗免疫介導不良反應報告被補充[見警告和注意事項(5.1，5.6)]。

在試驗1中，患者用易普利姆瑪治療后和，如BRAF V600突變陽性，一個BRAF抑制劑曾記錄疾病進展。試驗排除患者有自身免疫疾病，以前易普利姆瑪-相關(guān)4級不良反應(除了對內(nèi)分泌病)或3級易普利姆瑪-相關(guān)不良反應沒有解決或在開始事件12周內(nèi)被不適當?shù)乜刂?，患者有情況需要用皮質(zhì)激素全身慢性治療(>10 mg每天潑尼松等同量)或其他免疫抑制藥物，對乙型或丙型肝炎測試陽性，和一個HIV病史。

在OPDIVO組和化療組研究人群特征是相似：66%男性，中位年齡59.5歲，98%白種人，基線 ECOG體能狀態(tài)0(59%)或1(41%)，74%有M1c期疾病，73%有皮膚黑色素瘤，11%有粘膜黑色素瘤，對晚期或轉(zhuǎn)移疾病73%接受兩次或更多以前治療，和18%有腦轉(zhuǎn)移。在OPDIVO組有更多患者在基線時升高的LDH(51%相比38%)。

在9%患者對不良反應OPDIVO被終止。26%接受OPDIVO患者有對一種不良反應藥物延遲。接受OPDIVO患者41%發(fā)生嚴重不良反應。接受OPDIVO患者42%發(fā)生3和4級不良反應。報告最頻發(fā)3和4級不良反應在2%至較低于5%患者接受OPDIVO 是腹痛，低鈉血癥，谷草轉(zhuǎn)氨酶增加，和脂肪酶增加。

表1總結(jié)發(fā)生至少10%OPDIVO-治療患者。最常見不良反應(在至少20%患者報道)不良反應是皮疹。

用OPDIVO治療患者小于10%其他臨床上重要不良反應是：

心臟疾病：室性心律失常

眼疾?。汉缒そ逘铙w炎

一般疾病和給藥部位情況：感染-相關(guān)反應

調(diào)查：淀粉酶增加，脂肪每增加

神經(jīng)系統(tǒng)疾病：眩暈，外周和感覺神經(jīng)病變

皮膚和皮下組織疾病：剝脫性皮炎，多形性紅斑，白癜風，銀屑病。

6.2 免疫原性

如同所有治療性蛋白，存在免疫原性潛能。

在281例每2周用OPDIVO 3 mg/kg治療患者和可評價對存在抗產(chǎn)品抗體，24例患者(8.5%)用一種電化學發(fā)光(ECL)分析對治療-出現(xiàn)抗-產(chǎn)品抗體測試陽性。在兩例患者(0.7%)檢測到中和抗體。根據(jù)群體藥代動力學和暴露-反應分析沒有與抗-產(chǎn)品結(jié)合抗體發(fā)展改變的藥代動力學圖形或毒性圖形證據(jù)。

抗體形成的檢測是高度依賴于分析的靈敏度和特異性。此外，在某個分析中觀察到抗體陽性發(fā)生率(包括中和抗體)可能受幾種因素影響包括分析方法學，樣品處置，采樣時間，同時藥物，和所患疾病。因為這些理由，比較對OPDIVO抗體發(fā)生率與其他產(chǎn)品抗體的發(fā)生率可能是誤導。

7 藥物相互作用

未曾用OPDIVO進行正式藥代動力學藥物-藥物相互作用研究。

8 特殊人群中使用

8.1 妊娠

風險總結(jié)

根據(jù)其作用機制[見臨床藥理學(12.1)]和來自動物研究，當給予妊娠婦女OPDIVO可致胎兒危害[見臨床藥理學(12.1)]。在動物生殖研究中，在器官形成期開始至分娩給予nivolumab至食蟹猴導致流產(chǎn)增加和早產(chǎn)嬰兒死亡[見數(shù)據(jù)]。人IgG4已知跨越胎盤屏障和nivolumab是一種免疫球蛋白G4(IgG4)；因此，nivolumab有潛力可從母親傳遞到發(fā)育中的胎兒。在妊娠第二和第三個三個月期間OPDIVO的效應可能更大。藥物相關(guān)聯(lián)風險沒有可供利用的人數(shù)據(jù)。忠告妊娠婦女對胎兒的潛在風險。

不知道對適應證人群主要出生缺陷和流產(chǎn)背景風險；但是，在美國一般人群臨床上認可的妊娠主要出生缺陷的背景風險為2-4%和流產(chǎn)為15-20%。

數(shù)據(jù)

動物數(shù)據(jù)

PD-1/PD-L1通路的中央功能是通過維持母體對胎兒的免疫耐受性保存妊娠。在鼠類妊娠模型中PD-L1信號的阻斷曾顯示破壞對胎兒耐受性和增加胎兒丟失。在器官形成期開始至分娩接受每周2次，在nivolumab暴露水平較高于在臨床劑量3 mg/kg的nivolumab(根據(jù)AUC)觀察到9和42 倍間猴中評價nivolumab對圍產(chǎn)期(產(chǎn)前和產(chǎn)后)發(fā)育的影響。Nivolumab給予導致一個非-劑量-相關(guān)增加自發(fā)性流產(chǎn)和增加新生猴死亡。根據(jù)其作用機制，胎兒暴露于nivolumab可能增加發(fā)生免疫介導疾病風險或改變正常免疫反應和在PD-1敲除小鼠曾報道免疫介導疾病。在用nivolumab處理的食蟹猴的活存嬰猴(18/32與媒介物暴露嬰猴11/16比較)，在6個月產(chǎn)后期自始至終沒有明顯畸形和對神經(jīng)行為，免疫學或臨床病理學參數(shù)影響。

8.2 哺乳

風險總結(jié)

不知道OPDIVO是否存在人乳汁中。因為許多藥物，包括抗體被排泄在人乳汁和因為哺乳嬰兒來自O(shè)PDIVO嚴重不良反應的潛能，忠告婦女用OPDIVO治療期間終止哺乳。

8.3 生殖潛能女性和男性

避孕

根據(jù)其作用機制，當給予妊娠婦女時OPDIVO可能致胎兒危害[見特殊人群中使用(8.1)]。忠告有生殖潛能女性，用OPDIVO 治療期間和OPDIVO末次劑量后共至少5個月使用有效避孕。

8.4 兒童使用

尚未在兒童患者中確定OPDIVO的安全性和有效性。

8.5 老年人使用

OPDIVO的臨床研究沒有包括充分數(shù)量年齡65歲和以上患者以確定他們的反應是否不同于較年輕患者。在試驗1中，隨機化至OPDIVO 272例患者，35%患者為65歲或以上和15%為75歲或以上。

8.6 腎受損

根據(jù)一項群體藥代動力學分析，在有腎受損患者無劑量調(diào)整建議[見臨床藥理學(12.3)]。

8.7 肝受損

根據(jù)一項群體藥代動力學分析，對有輕度肝受損患者無劑量調(diào)整建議。尚未在有中度或嚴重肝受損患者中研究OPDIVO[見臨床藥理學(12.3)]。

10 藥物過量

沒有用OPDIVO藥物過量的資料。

11 一般描述

Nivolumab是一個人單克隆抗體阻斷PD-1及其配體，PD-L1和PD-L2間相互作用。Nivolumab是一種IgG4 kappa免疫球蛋白有計算的分子質(zhì)量146 kDa。

OPDIVO是一種無菌，無防腐劑，無熱原，清晰至乳白色，無色至至淺黃色的液體含光(少許)顆粒。OPDIVO注射液為靜脈輸注以一次用小瓶中供應，每mL的OPDIVO溶液含nivolumab 10 mg，甘露醇(30 mg)，噴替酸(0.008 mg)，聚山梨醇80(0.2 mg)，氯化鈉(2.92 mg)，檸檬酸鈉二水合物(5.88 mg)，和注射用水，USP?？赡芎}酸和/或氫氧化鈉調(diào)整pH至6。

12 臨床藥理學

12.1 作用機制

PD-1配體，PD-L1和PD-L2，與T細胞發(fā)現(xiàn)PD-1受體的結(jié)合，抑制T-細胞增殖和細胞因子產(chǎn)生。在有些腫瘤發(fā)生PD-1配體的上調(diào)和通過這個通路信號可能對腫瘤活性T-細胞免疫監(jiān)視的抑制作用有貢獻。Nivolumab是一種人免疫球蛋白G4(IgG4)單克隆抗體結(jié)合至PD-1受體和阻斷它與PD-L1和PD-L2相互作用，釋放PD-1通路-介導的免疫反應的抑制作用，包括抗-腫瘤免疫反應。在同基因型小鼠腫瘤模型中，阻斷PD-1活性導致腫瘤生長減低。

12.3 藥代動力學

在患者中跨越劑量范圍0.1至20 mg/kg作為一個單劑量或作為多劑量OPDIVO每2或3周給予研究nivolumab的藥代動力學(PK)。根據(jù)一項群體藥代動力學(PK)分析利用來自909例患者數(shù)據(jù)，幾何均數(shù)(變異系數(shù)%[CV%])清除率(CL)為9.5 mL/h(49.7%)，在穩(wěn)態(tài)時分布容積幾何均數(shù)(Vss)是8.0 L(30.4%)，而消除半衰期(t1/2)幾何均數(shù)為26.7天(101%)。當在3 mg/kg每2周給予時，在12周時達到nivolumab的穩(wěn)態(tài)濃度，而全身積蓄約3-倍。在跨越劑量范圍0.1至10 mg/kg給予每2周The exposure 對nivolumab的暴露與劑量正比例地增加。

特殊人群：利用數(shù)據(jù)來自909例患者根據(jù)一項群體PK分析，nivolumab的清除率隨體重增加支持基于體重劑量。群體PK分析提示以下因子對nivolumab清除率沒有臨床上重要影響：年齡(29 至87歲)，性別，種族，基線LDH，PD-L1表達，腫瘤類型，腫瘤大小，腎受損，和輕度肝受損。

腎受損：通過在有輕度(eGFR 60至89 mL/min/1.73 m2; n=313)，中度(eGFR 30至59 mL/min/1.73 m2; n=140)，或嚴重(eGFR 15至29 mL/min/1.73 m2; n=3)腎受損患者中一項群體PK分析評價腎受損對nivolumab的影響。發(fā)現(xiàn)有腎受損患者和有正常腎功能患者間nivolumab的清除率無臨床上重要差別[見特殊人群中使用(8.6)]。

肝受損：在有輕度肝受損(總膽紅素[TB]低于或等于正常上限[ULN]和AST大于ULN或TB低于ULN 1至1.5倍和任何AST; n=92)患者中一項群體PK分析評價肝受損對nivolumab清除率的影響。發(fā)現(xiàn)在有輕度肝受損患者和有正常肝功能患者間nivolumab的清除率無臨床上重要差別。未曾在有中度(TB大于 ULN 1.5至3倍和任何AST)患者或嚴重肝受損(TB大于ULN 3倍和任何AST)中研究Nivolumab[見特殊人群中使用(8.7)]。

13 非臨床毒理學

13.1 癌發(fā)生，突變發(fā)生，生育力受損

未進行研究評估nivolumab對致癌性或遺傳毒性潛能。未用nivolumab進行生育力研究。在猴中1-個月和3-個月重復給藥毒理學研究，在雄性和雌性生殖器官無令人注目影響；但是，在這些研究大多數(shù)動物沒有性成熟。

13.2 動物毒理學和/或藥理學

在動物模型中，PD-1信號的抑制作用增加有些感染嚴重程度和增強炎癥反應。結(jié)核分枝桿菌感染的PD-1基因敲除小鼠與野生型對照比較表現(xiàn)出明顯減低活存，它與在這些動物中細菌增殖和炎癥反應相關(guān)。PD-1敲除小鼠也曾顯示用淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒感染后活存減低.

14 臨床研究

試驗1是一項多中心，開放試驗隨機化(2:1)有不能切除或轉(zhuǎn)移黑色素瘤患者接受或靜脈給予OPDIVO在3 mg/kg每2周或研究者選擇的化療，或單藥氮烯咪胺1000 mg/m2每3周或卡鉑AUC 6每3周加紫杉醇175 mg/m2每3周聯(lián)用。患者被要求有用或易普利姆瑪和，如BRAF V600突變陽性，一個BRAF抑制劑治療后疾病進展。試驗排除患者有自身免疫疾病，醫(yī)療情況需要全身免疫抑制，眼黑色素瘤，活動性腦轉(zhuǎn)移，或易普利姆瑪-相關(guān)4級不良反應病史(除了對內(nèi)分泌疾病)或易普利姆瑪相關(guān)3級不良反應沒有解決或開始事件12周內(nèi)被不是當?shù)乜刂?。對第一年隨機化9周，然后每6周，其后每12周進行腫瘤評估。

在試驗1中，在一項單臂，無對比藥，計劃單中期分析第一個120例患者接受OPDIVO評價療效和患者的最小隨訪時間為6個月。在這個人群中主要療效結(jié)局測量由盲態(tài)獨立中央評審利用實體腫瘤中反應評價標準(RECIST 1.1)和反應時間驗證客觀反應率(ORR)。

在120例用OPDIVO治療患者中，中位年齡為58歲(范圍：25-88)，65%患者是男性，98%是白種人，而ECOG PS為0(58%)或1(42%)。疾病特征為M1c疾病(76%)，BRAF V600突變陽性(22%)，升高的LDH(56%)，腦轉(zhuǎn)移病史(18%)，和對轉(zhuǎn)移疾病2種或更多以前全身治療(68%)。

ORR為32%(95%可信區(qū)間：23，41)，OPDIVO-治療患者中由4例完全緩解和34例部分緩解組成。有反應的38例患者中，33例患者(87%)已正在反應有時間范圍從2.6+至10+個月，其中包括13例患者站在反應6個月或更長。

在有和無BRAF V600突變陽性-黑色素瘤患者都有客觀反應。